En Mazcuerras y su entorno se han localizado diversos yacimientos que evidencian la presencia humana en la zona durante el Paleolítico Superior. Destacan los yacimientos como los de la cueva La Clotilde o Peña Caranceja, en el vecino Reocín; Cabrojo, en Cabezón de la Sal; o el material lítico recuperado en Ibio, en el mismo Mazcuerras.
En época romana, el río Saja determinó el trazado de una de las rutas alternativas a la vía del Besaya (Iuliobriga-Portus Blendium) entre la Meseta y la costa Cantábrica. De hecho, la riqueza del subsuelo del vecino municipio de Reocín fue objeto de explotación por los romanos.
Los primeros documentos referidos a Mazcuerras datan de 1184 y se refieren a los monasterios de San Martín y San Julián.

Sobre este valle orbitan dos poderes: unos religioso, encarnado por la abadía de Santa Juliana en Santillana del Mar y uno laico, que ejercían la Casa de Castañeda y la Corona.